清华大学最新研讨发现胎儿水肿相关骤变L322P损坏PIEZO1机械激活而不是化学激活

  的 PIEZO1 离子通道与多种生理及病理进程严密相关。例如，小鼠 PIEZO1 缺失会导致淋巴管发育缺点，而人类 PIEZO1 无义骤变则与常染色体隐性遗传的全身性淋巴管发育反常（GLD）及非免疫性胎儿水肿相关。但是，尚不清楚

  该骤变体在细胞膜被戳动或拉伸时无法发生机械激活电流，但其质膜表达正常，而且对化学激活剂（如 Yoda1 和 Jedi1）仍具有呼应才能。有必要留意一下的是，运用 Yoda1 可康复该骤变体的机械呼应。这些成果直接证明了 PIEZO1 机械敏感性的损失与胎儿水肿的病理表型之间的联系，一起提示了经过 PIEZO1 化学激活剂康复 PIEZO1 致病性错义骤变机械敏感性的潜在医治战略，例如用于 GLD 和胎儿水肿等遗传性疾病。

  PIEZO1作为多功用机械转导通道，可将膜压痕、拉伸和剪切应力等多种形式的机械影响转化为内皮细胞、红细胞、心肌细胞及星形胶质细胞等各类细胞中的Ca² ⁺信号。小鼠特定细胞类型中PIEZO1的基因敲除试验证明，该通道参加调控多种触及机械转导的细胞生理及病理生理进程。例如，淋巴管内皮细胞特异性敲除PIEZO1会导致淋巴管体系发育缺点。有必要留意一下的是，动物模型中提醒的大都PIEZO1介导的生理功用，已在人类PIEZO1骤变相关遗传疾病中得到验证。人类PIEZO1基因无义骤变或剪接位点骤变导致全长蛋白缺失，与伴非免疫性胎儿水肿的常染色体隐性遗传性全身性淋巴管发育不良（GLD）严密相关。因而，小鼠与人类遗传学研讨均有力支撑PIEZO1在细胞、生理及病理生理层面的重要效果。

  PIEZO1是由38个跨膜螺旋（TM）构成的大型膜蛋白。人与小鼠PIEZO1（hPIEZO1和mPIEZO1）别离含有2522和2547个氨基酸残基。冷冻电镜结构研讨提醒了PIEZO1杂乱的38-TM拓扑结构模块化组成：N端36个TM折叠构成9个重复的跨膜螺旋单元（THUs），构成高度曲折的叶片结构域，该区域被估测为PIEZO1的机械传感域；C端结构域（CTD）含最终2个TM[别离称为外螺旋（OH）与内螺旋（IH），经过三聚化构成离子传导孔模块。机械传感叶片域在力诱导下的构象变化与离子传导孔的开关调控相关 。

  大都导致 GLD的骤变会引起C端孔结构域截短，由此发生缺少孔结构的PIEZO1蛋白。部分GLD相关错义骤变会下降PIEZO1在质膜的表达量，从而导致功用缺失。根据PIEZO1-膜体系在力效果下的大形变特性，PIEZO1除发挥离子通道功用外，或许直接传递构象变化信号。因而，PIEZO1依靠性生理及病理生理反应是否由其机械敏感性介导尚存争议。

  本研讨报导了一种新式胎儿水肿相关错义骤变hPIEZO1-L322P的判定与表征，该骤变特异性损坏机械呼应但保存化学激活功用，为PIEZO1机械敏感性直接决议其生理与病理生理功用供给了有力依据。

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